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El incierto panorama de los ensayos clínicos

El número de procesos de nuevos medicamentos abiertos en las principales empresas farmacéuticas del mundo revela un ascenso, pero crece a un ritmo cada vez menor. Algunos analistas hablan de un atasco en la producción de nuevos fármacos. Mientras, las biotecnológicas van ocupando cada vez más mercado. Las fases de ensayo clínico, las más costosas de todo el proceso, encuentran en España, según los directores médicos de las farmacéuticas, un escollo adicional: el real decreto de 2004 que regula estos estudios.


· Mario Saavedra - 09/05/2006-Websalud

Hasta 1992, la creación de nuevos medicamentos estaba liderada por Europa y Japón: según datos de la Efpia (Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas, en sus siglas en inglés), el viejo continente obtuvo 97 nuevos medicamentos, mientras que Japón y Estados Unidos consiguieron 63 y 52 respectivamente. Hoy en día Estados Unidos es el líder mundial y Japón ha pasado al tercer lugar. Entre los años 1998-2004, Estados Unidos creó 77 medicamentos, Europa, 68 y Japón, 29

¿Qué ha causado esta pérdida de preeminencia en farmacología de Europa? El gasto en I + D del periodo 1990-2004 da una respuesta indirecta pero clara: en los últimos 14 años, la inversión en I+D de Estados Unidos ha aumentado un 4,5 por ciento frente al 2,7 por ciento europeo. La posición de España en este panorama mundial es cada día más relevante, pero seguimos siendo un país de segunda en lo que a invención de nuevos fármacos se refiere. No ocurre así en los desarrollos clínicos y preclínicos de los productos. Muchas empresas multinacionales realizan parte de sus ensayos, casi siempre globalizados, en nuestro país: en 2004 fueron autorizados 638, un 7 por ciento más que en el año anterior.

Novartis y Lilly son un buen ejemplo de la importancia de los ensayos clínicos en España. El director médico de la primera, José María Jiménez-Arnau explica a EL GLOBAL: “La división Pharma de nuestra compañía realizó el pasado año en España cerca de 130 ensayos preclínicos y clínicos. En los ensayos clínicos de fase I a fase III se incluyeron a casi 9.000 pacientes de diferentes patologías en más de 900 centros sanitarios distribuidos por todo el territorio nacional”. Unos ensayos clínicos que, según Arnau, se centran en la actualidad “en las áreas cardiovascular, metabólica (diabetes y metabolismo óseo), oncológica, y neurocientífica, así como de enfermedades respiratorias e infecciosas”. Datos similares en número son los que ha presentado a este periódico el director médico de Lilly España, José Antonio Sacristán: en 2005 la farmacéutica incorporó 2.138 nuevos pacientes españoles a 67 ensayos clínicos, distribuidos en más de 700 centros de atención sanitaria.

A pesar de estos buenos datos de participación de voluntarios y pacientes en los ensayos, las grandes compañías farmacéuticas que operan en España se quejan explícitamente de la lentitud en la aprobación de estos estudios por parte de las autoridades, y apuntan como culpable al nuevo Real Decreto 223/2004, que derogó al vigente desde 1993. “Tras dos años, no podemos decir que España se haya puesto a la altura de las expectativas competitivas esperadas por el nuevo RD”, afirma Jiménez-Arnau, que continúa: “De hecho, en la actualidad los principales obstáculos se deben a las consecuencias de la implementación del nuevo RD y a los problemas para conseguir un modelo único de colaboración contractual en investigación clínica con los centros colaboradores. Seguimos tardando más tiempo que los otros países de la Unión Europea en poner en marcha un ensayo clínico: una media de 114 días frente a los 60 establecidos en la norma. Además no se respetan los calendarios exigidos en la misma norma y no existe un dictamen único, real y ‘objetivable’ por parte de los Comités Éticos de Investigación Clínica”.

Este retraso no es admitido como tal por Emilio Vargas, subdirector del departamento de medicamentos de uso humano de la Agencia del Medicamento, el organismo que se encarga de aprobar todos y cada uno de los ensayos clínicos que se realizan en España. “El plazo de 60 días que tenemos en la Agencia para autorizar un ensayo clínico lo hemos cumplido, y de hecho en 2004, ya con el nuevo RD, se han autorizado un 7 por ciento más de ensayos que en 2003, cuando aún funcionaba la anterior legislación. El cuello de botella real está siendo la aprobación en cada uno de los hospitales”, asegura este experto.

Sin embargo, Vargas, que se reúne “mensualmente” con empresarios del sector, se confiesa conocedor del malestar de las farmacéuticas con la nueva ley y confirma que se están llevando a cabo ampliaciones de recursos y otras medidas para agilizar el proceso, como la creación de un Centro Coordinador (dirigido por Carlos Lens) que intenta unificar el sistema. José Antonio Sacristán, director médico de Lilly España, sugiere otra solución: “Es tan fácil como permitir una aprobación simultánea de los protocolos por parte de Comités Éticos y la agencia, asegurar que se cumple el dictamen único y unificar al máximo los modelos de contratos de los centros”.

Novartis asegura, a través de su director médico, que no han ralentizado la puesta en marcha de ensayos clínicos, pero que sí se han visto obligados a hacer algunos cambios empresariales. “El nuevo RD nos ha obligado a hacer particulares esfuerzos en asegurar una gestión logística impecable en la puesta en marcha de los ensayos, a realizar un análisis exhaustivo de las partes del proceso que puedan ajustarse en tiempos y a proporcionar la formación adecuada de todo el personal responsable para poder optimizarlo al máximo”.

Visto en perspectiva, estos retrasos de días o meses en la aprobación de los ensayos clínicos no debería suponer un gran obstáculo para la consecución de resultados, si se comparan con los 15 años que transcurren desde el descubrimiento de una nueva diana terapéutica hasta la comercialización del fármaco. A estos diez años hay que sumar, además, entre dos y diez años de media de las fases previas de desarrollo (la identificación de la diana y su relación con la enfermedad de interés), normalmente llevadas a cabo por investigadores de instituciones públicas.

Otro de los problemas con los que se enfrenta España es un tipo de deslocalización empresarial en el campo del ensayo de medicamentos en humanos. Es lo que el director médico de Lilly define como “globalización” de los ensayos clínicos, es decir, “realizar ensayos clínicos en todos aquellos países del mundo que sean competitivos en calidad, rapidez y coste”. Países como la India, China o los países de Europa del Este, “empiezan a ser muy competitivos en los tres aspectos mencionados y parte de la investigación clínica empieza ya a irse a esos países”. Precisamente la lentitud en el proceso puede ser, para el doctor Sacristán, el punto en el que España pierde “posiciones”. “Éste es el principal problema con el que nos encontramos y nuestra principal amenaza para seguir siendo uno de los países atractivos para investigar”, comenta.

El que la deslocalización se esté produciendo desde países más ricos a países más pobres, o por el contrario de países con peores ensayos clínicos a países que son más efectivos en estos estudios es una cuestión a debatir. Para el director médico de Merck (MSD) en España, el doctor González-Esteban, los ejemplos comparados de la India y los países escandinavos demuestran que la deslocalización ocurre porque unos países son menos eficaces que otros. “Los países escandinavos son líderes en la realización de ensayos clínicos” explica. “A la India se trasladan normalmente las tareas informáticas y de bases de datos, porque en eso sí que son mejores, pero los países escandinavos siguen llevándose ensayos clínicos completos. ¿Por qué los escandinavos, países caros para estos estudios, son líderes? Porque son más competitivos, aunque no más baratos: hacen un mayor trabajo con menos recursos. Aquí en España sólo para el papeleo necesitamos un gran número de personas. Además, la investigación clínica es marginal dentro del trabajo diario de los médicos. En los países escandinavos los voluntarios tienen, por ejemplo, acceso directo a los ensayos que se están realizando a través de una web (en España se ha implantado un sistema similar en http://clinicaltrials-dev.ifpma.org). Además, los pacientes tienen todas las facilidades para trasladarse de un hospital a otro en el que se esté realizando el ensayo clínico que le convenga”, concluye González-Esteban.

Los ensayos clínicos atraen capital investigador y pueden reportar beneficios claros a los pacientes, como una atención más personalizada y la opción de probar terapias de nueva generación sin tener que esperar al largo proceso de aprobación. Pero estos beneficios no están exentos de riesgo, como ha demostrado el caso del hospital londinense que ensayaba un nuevo medicamento, el TGN1412. La agencia reguladora inglesa (MHRA, en sus siglas en inglés) ha asegurado que el estudio cumplía con todos los requisitos de seguridad, y a pesar de ello seis voluntarios sanos acabaron en estado grave. “La credibilidad de los ensayos clínicos es fundamental. De poco sirve hacer investigación de un alto nivel científico si la sociedad cuestiona sistemáticamente los resultados por el hecho de no ser independientes” comenta Sacristán. “La supervivencia de la industria farmacéutica a largo plazo sólo puede lograrse si la comunidad científica y la sociedad tienen confianza en ella. Por eso Lilly fue la primera compañía farmacéutica que puso a disposición del público en la red todos los ensayos clínicos que realiza, independientemente de que los resultados sean positivos o negativos”, afirma.

Globalización, credibilidad… Rentabilidad es otra de las palabras claves en el proceso de generación de nuevos fármacos para la salud. Crear una pipeline (o cartera de productos en desarrollo) que sea rentable y eficiente es uno de los mayores retos de las farmacéuticas actuales. Los datos cantan: el coste total para el desarrollo de un fármaco es de entre 600 y 800 millones de euros en total, según las últimas estimaciones. O para ver las dificultades desde otro ángulo: se estima que para conseguir un nuevo fármaco hay que descubrir previamente 10.000 entidades moleculares diferentes, que se van desechando en el camino. A la fase preclínica sólo llegan 250 compuestos; a los ensayos clínicos 5, que son probados con entre 1.200 y 6.000 voluntarios.

¿Cómo conseguir acelerar estos procesos y optimizar los medicamentos que en ellos se estudien? Algunas empresas empiezan a usar terapias individualizadas, en las que se incorporan biomarcadores en cada una de las áreas terapéuticas en las que participan.

El objetivo es determinar a priori cuáles son los pacientes que pueden beneficiarse de un determinado fármaco. Esto puede suponer un cambio radical en la terapéutica, aumentando considerablemente las tasas de respuesta obtenidas hasta ahora en muchas enfermedades.

Mirando hacia el futuro, hay una cosa en la que coinciden algunos analistas: no hay en el horizonte ningún desarrollo en marcha que vaya a conducir a un blockbuster, a uno de esos medicamentos que son lo que la Aspirina a Bayer o el Prozac a Lilly. O dicho de otra forma: aquellos cuyas ventas superan los 1.000 millones de dólares al año. El nicho de las firmas españolas parece estar más bien en la consecución de fármacos para las “enfermedades huérfanas”, aquellas que, por ser padecidas por un número no muy grande de población, no son muy rentables. Un hueco en el espectro sanitario que la UE cubre con ventajas y periodos de extensión de patente para las empresas que los descubran, a través de la Agencia Europea del Medicamento.

Si el porvenir levanta dudas sobre la investigación de los fármacos contra enfermedades huérfanas, el presente del desarrollo de medicamentos presenta un mapa en el que resultan claramente aventajadas las investigaciones para la creación de vacunas y fármacos de anticuerpos monoclonales (ver figura). Desde el punto de vista terapéutico, los fármacos contra el cáncer, las enfermedades infecciosas y las inflamatorias son las que se llevan el 63 por ciento de los recursos de I+ D. Las aplicaciones cardiovasculares o para las enfermedades infecciosas suman un 13 por ciento del total. De estos fármacos, un 36 por ciento son biológicos .

Aquí es donde salta otra de las notas con las que se compondrá la sinfonía del futuro farmacéutico: el elevado número de productos biológicos podría hacer que en el futuro estos fueran licenciados para su producción y comercialización por terceros, dada la falta de capacidad de producción en esta área.
¿Salvarán o aniquilarán las biotecnológicas a las farmacéuticas?

Las empresas biotecnológicas que se dedican a la creación de fármacos suelen especializarse en las fases preclínicas y en los ensayos clínicos de fase I, analizando aspectos muy concretos sobre los mecanismos de acción de una molécula o la funcionalidad de un gen o de una molécula. Las empresas de biotecnología más pequeñas, emergentes, no pueden satisfacer el aproximadamente 65 por ciento de los 650 millones de euros que cuestan las fases clínicas y de registro del desarrollo de un fármaco (datos de la Fundación Cotec).

Una solución cada vez más frecuente es que estas empresas biotecnológicas se asocien con las grandes farmacéuticas para garantizar el intercambio de especialidades. Las farmacéuticas obtienen así fases preclínicas más eficientes y especializadas, y las biotecnológicas pueden nutrirse del enorme sistema de desarrollo clínico y del laborioso proceso de regulación de las primeras.

Sin embargo, las biotecnológicas más grandes están consiguiendo parte del mercado anteriormente ocupado por las farmacéuticas en lo que a nuevas entidades moleculares (NME) se refiere. En los últimos dos años, por ejemplo, el número de NME aprobadas por la agencia estadounidense del medicamento (FDA) a las compañías biotecnológicas superaba ampliamente a las obtenidas por las farmacéuticas (20 frente a 10 en 2004). Y sin embargo, estas últimas se han gastado tres veces más fondos que aquellas, según los datos recogidos por Cotec a partir del informe de Ernst & Young “Beyond Borders: Global Biotechnology Report 2005”.

Las dos empresas biotecnológicas que más ensayos clínicos llevan a cabo, con datos de 2004, son Amgen y Genentech. La primera tiene 18 NME y 25 proyectos de desarrollo clínico, mientras que la segunda lleva a cabo 19 de estos ensayos y posee 9 NME.

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